天津天士力之骄药业有限公司 质量保证部 天士力之骄药业药品生产无菌药品附录培训教材 培训内容简介 一、无菌药品（第一章—范围） 二、无菌药品（第二章—原则） 三、无菌药品（第三章—洁净度级别及监测） 四、无菌药品（第四章—隔离操作技术） 五、无菌药品（第五章—吹灌封技术） 六、无菌药品（第六章—人员） 七、无菌药品（第七章—厂房） 八、无菌药品（第八章—设备） 九、无菌药品（第九章—消毒） 十、无菌药品（第十章—生产管理） 十一、无菌药品（第十一章—灭菌工艺） 十二、无菌药品（第十二章—灭菌方法） 十三、无菌药品（第十三章—灭菌药品的最终处理） 十四、无菌药品（第十四章—质量控制） 培训内容简介 附录1—无菌药品（第一章—范围） 第一章—范围 条款解读： 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 1、明确无菌药品的概念及涵盖的范围。无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药。 2、无菌：是指没有活的微生物的存在。 3、无菌制剂包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。 4、所谓原料药,是指专门供给药品制剂生产所用的化学物质。原料药作为药品制剂企业的上游产品，原料药据其制成药剂需求可分非无菌原料药与无菌原料药两大类，其中无菌原料药指其中不含任何活性的微生物如霉菌、细菌、病毒等；反之，对此没有严格要求就是非无菌原料药。 附录1—无菌药品（第一章—范围） 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 1、明确无菌药品附录的涵盖范围。 附录1—无菌药品（第一章—范围） 附录1—无菌药品（第二章—原则） 第二章—原则 附录1—无菌药品（第二章—原则） 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 1、无菌药品生产应满足质量要求和预订用途的要求，质量要求是指满足包括每种无菌药品的质量标准，并且保证药品能够起到相应的疗效。 2、无菌药品的生产过程应对可能引起微粒、微生物和内毒素的潜在污染进行严格控制，无菌工艺的本质就是减少或者消除这些潜在污染源。 3、影响无菌药品的最为关键的因素就是人员，生产人员的技能、所接受的培训及工作态度是人员因素的核心内容。 4、评价无菌保证工艺是否有效曾一度主要通过对终产品抽样进行无菌检验来判断，由于微生物在产品中的分布是不均匀的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能代表整批产品的无菌状态。国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理，所用的设备与工艺是否经过充分验证，在此基础上是否严格按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证无菌的可靠性。 在业界常用无菌保证水平（SterilityAssuranceLevel，SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL定义为产品经灭菌或除菌后微生物残存的概率。该值越小证明产品中微生物存在的概率越小。为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺生产的产品，其SAL只能达到10-3，故仅限于临床必须注射给药而确实无法耐受最终灭菌的产品，无菌生产工艺只是用于粉针剂和部分小容量注射剂。 附录1—无菌药品（第二章—原则） 附录1—无菌药品（第二章—原则） 5、热原（pyrogen）：指由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。这里所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物，其次是革兰阳性杆菌类，革兰阳性球菌则较弱，霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。热原通常是磷脂多醇与蛋白质结合而成的复合物。磷脂多醇是复合物的活性中心，致热作用最强。其化学组成因菌种不同而有所差异。 6、热原反应：注入人体的注射剂中含有热原量达1μg/kg就可引起不良反应，发热反应通常在注入1小时后出现，可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40℃以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。该现象称为“热原反应”。 7、细菌内毒素：药品中的热原主要是细菌内毒素。一般可以认为：细菌内毒素就是热原，但是热原不等于细菌内毒素。 8、 《中国药典》2005年版规定热原检查采用家兔法，细菌内毒素检查采用鲎试剂法。细菌内毒素检查包括凝胶法和光度测定法两种方法，前者利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的原理来检测或半定量内毒素，后者包括浊度法和显色基质法，系分别利用鲎试剂与内毒素反应过程中的浊度变化及产生的凝固酶使特定底物释放出呈色团的多少来测定内毒素。 鲎试剂法检查内毒素的灵敏度为0.0001μg/ml,比家兔法灵敏10倍，操作简单易行，试验费用低，结果迅速可靠，适用于注射剂生产过程中的热原控制和家兔法不能检测的某些细胞毒性药物制剂，但其对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏，目前尚不能完全代替家兔法。 附录1—无菌药品（第二章—原则）