作者 : 陈彪 单位 : 首都医科大学宣武医院 第二十章 神经系统遗传性疾病 第一节 遗传性共济失调 第二节 遗传性痉挛性截瘫 第三节 腓骨肌萎缩症 第四节 神经皮肤综合征 概述 神经遗传病概述 概述 神经病学（第8版） 一、定义和流行病学 遗传性疾病（genetic disease）是由于遗传物质（染色体、基因和线粒体）异常决定的疾病 约80%累及神经系统 可在任何年龄发病，但多在小儿或青少年期起病 家族性和终生性 神经病学（第8版） 二、分类及遗传方式 常染色体显性遗传：神经纤维瘤病、结节性硬化、腓骨肌萎缩等 常染色体隐性遗传：肝豆状核变性、苯丙酮尿症 X连锁隐性遗传：男性发病，假肥大型肌营养不良 X连锁显性遗传：某些腓骨肌萎缩症 Y连锁遗传 动态突变遗传：Huntington病、部分脊髓小脑性共济失调、强直性肌营养不良 单基因遗传病（monogenic disease） 神经病学（第8版） 癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病等 多基因遗传病（polygenic disease） 唐氏综合征 染色体病（chromosomal disorder） 线粒体肌病、线粒体脑肌病 线粒体病（mitochondrial disease） 普遍性特征及症状 特征性症状 如角膜K-F环提示肝豆状核变性，皮肤牛奶咖啡斑提示神经纤维瘤病 神经病学（第8版） 三、症状和体征 发病年龄早；进行性加重；家族聚集现象；认知、行为和发育异常；语言运动障碍；多系统、多器官和多功能障碍 非特异性症状 神经病学（第8版） 四、诊断 常见遗传家系图类型 (A) 常染色体显性 (B) 常染色体隐性 (C) X连锁隐性 (D) X连锁显性 (E) Y连锁显性 神经病学（第8版） 神经病学（第8版） 五、防治 大部分神经系统遗传病尚缺乏有效的治疗方法 避免近亲结婚、进行遗传咨询、产前诊断和选择性流产是根本性措施 一般治疗： 临床水平（手术、药物、训练） 代谢水平（禁其所忌、去其所余、补其所需） 酶水平（酶替代） 基因治疗 遗传性共济失调 第一节 遗传性共济失调(hereditary ataxia，HA) 是以共济失调为特征性临床表现的、具有遗传背景的全身系统性疾病 根据遗传方式分类 常染色体显性遗传性共济失调：最常见，如脊髓小脑性共济失调 常染色体隐性遗传性共济失调：如Friedreich型共济失调 X连锁遗传性共济失调 伴有线粒体疾病的共济失调 遗传性共济失调 神经病学（第8版） （一）概述 神经病学（第8版） 一、脊髓小脑性共济失调 脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA） 遗传性共济失调的主要类型，可分为SCA 1~SCA 40，多为CAG重复序列异常扩增所致 常可见遗传早现现象 共同特征是中年发病、常染色体显性遗传和共济失调 症状以小脑性共济失调为主，根据分型不同可伴有眼球运动障碍、视神经萎缩、视网膜色素变性、锥体束征、锥体外系体征、肌萎缩、周围神经病和痴呆 （二）病因及发病机制 神经病学（第8版） 外显子中CAG 拷贝数异常扩增，在蛋白质水解过程中释放出含有扩增的多聚谷氨酰胺尾的毒性片段 （三）病理 主要是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩，但各亚型各有特点 SCA1主要是小脑、脑干的神经元丢失，脊髓小脑束和后索受损，很少累及黑质、基底节及脊髓前角细胞 SCA2以下橄榄核、脑桥、小脑损害为重 SCA3主要损害脑桥和脊髓小脑束 SCA7的特征是视网膜神经细胞变性 （四）临床表现及常见分型 神经病学（第8版） 多30~40岁隐匿起病，缓慢进展 可见遗传早现现象：发病时间一代比一代早，症状一代比一代重 常以下肢共济失调为首发症状，构音障碍、双手笨拙、意向性震颤常见 体格检查可见眼震、扫视变慢、肌张力障碍、腱反射亢进、病理反射阳性、痉挛步态和深感觉丧失 临床异质性极强，常见表型（SCA1-10）临床特点见下页 神经病学（第8版） 临床表现及常见分型 神经病学（第8版） CT或MRI：小脑明显萎缩，有时可见脑干萎缩 肌电图：可见周围神经损害 如合并帕金森综合征患者可有PET多巴胺能摄取减低 （五）辅助检查 小脑萎缩 神经病学（第8版） （六）诊断要点 阳性家族史； 以共济失调为主； 病情逐渐加重，遗传早现现象； MRI检查的小脑、脑干萎缩； 基因检测有助于确诊； 排除继发因素引起的共济失调综合征。 神经病学（第8版） （七）治疗 目前本病尚无特异性治疗方法，以对症治疗为主。 口服药物：联合应用丁螺环酮、金刚烷胺、加巴喷丁等可以改善共济失调症状；左旋多巴或多巴胺受体激动剂可以缓解强直等帕金森症状；拉莫三嗪可改善SCA3步态异常。 物理疗法：可能有助于改善生活质量。 （一）概述 神经病学（第8版） 二、Friedreich型共济失调 Friedreich型共济失调 1863年Friedreich首先报道，为最常见的常染色体隐性遗传性共济失调 基因frataxin位于9q13～21.1，突变方式为GAA异常扩增 病理可见脊髓变细，后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性，周围神经脱髓鞘，心肌纤维肥厚变性 本病起病年龄早，多在10岁以前发病(8～15岁)，隐袭起病，偶见婴儿和50岁以后起病 （二）临床表现 神经病学（第8版） 首发症状为共济失调步态，以后出现上肢动作不稳、意向性震颤，可见肢体的假性手足徐动和舞蹈样运动。 体格检查：眼球震颤；肌无力，尤以下肢明显，可近于瘫痪；肌张力低下，晚期可见肌萎缩；深感觉障碍，腱反射减低或消失，病理征阳性。 骨骼异常亦为本病特征之一。 可合并心脏扩大、心脏杂音、电图异常。