市场部 先声药业必存产品知识培训 目录 研发历史 基础知识 应用进展 Neuropharmacology. 2008 September ; 55(3): 363–389 PubMed中缺血性卒中与神经保护的相关研究论文（1965-2007） （年） 总数 动物 人 研究数量 由于缺血性卒中患病率、致残率高；溶栓治疗效果明确,但时间窗短，适用人群少；因此神经保护剂成为近年来的研究热点 神经保护剂研发情况 1950~1999年神经保护剂临床试验概况 抗脑水肿药物 70年代 钙离子调节剂 80~90年代 兴奋性氨基酸调节剂 90年代 脑梗死神经保护剂国际开发现状 脑卒中 CBF↓和能量代谢衰竭 离子失稳态 兴奋性神经递质↑ 罗吡唑 Ca2+超载 Ca2+ 阻滞剂 NMDA 阻滞剂 激活细胞酶：激酶、钙调素 nNOS、蛋白酶、脂酶 自由剂释放 膜损伤 胞二膦胆碱 凋亡 炎症反应： TNF、IL-1、PDF↑ 细胞 死亡 微血管阻塞 抗ICAM 细胞因子 抑制剂 自由剂清除剂、他汀类 抗ICAM 生长因子 神经保护方法 减少伤害 48小时内不要输含糖液体 避免高热 尽快恢复灌注 保护神经元 亚低温 神经保护剂 药物神经保护途径 减少缺血和再灌注产生的细胞效应 兴奋性氨基酸：谷氨酸盐 钙跨膜内流 自由基 凋亡 炎性反应 膜损伤 钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂是最先评估在卒中后具有神经保护的药物之一。原理减少钙通过电压灵敏钙通道流入细胞。 几项研究表明，尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪对局灶性脑缺血具有神经保护作用。 一般认为缺血后6-12h应用有效，12-48h无效，48h后后果更差。 尼莫地平 尼莫地平在蛛网膜下出血的病人中用来防止缺血性卒中。大量的临床试验中，结果普遍阴性。 meta分析没有发现治疗收益。90年代的3719例（来自9个对照试验）中，120毫克尼莫的平治疗组与安慰剂组之间无差异 随后，Horn等治疗了卒中后6小时之内的病人且没有发现尼莫地平的收益。 在某些病例中，用尼莫地平治疗的病人比对照组病人的结果差。推测更差的结果是继发于尼莫地平的抗高血压的作用。 其它钙离子拮抗剂 氟桂利嗪，依拉地平和达罗地平的试验也是阴性的。 对钙离子拮抗剂的系统综述没有发现这些药物在改善卒中预后方面有效性的证据。 神经保护剂 —兴奋性氨基酸（受体）拮抗剂 N－甲基－D－天冬氨酸拮抗剂的临床试验大多数是阴性 NMDA拮抗剂AR－R15896AR的副作用，包括精神紊乱症，是病人无法忍受的。 ZK200775的先期试验表明该药物导致意识降低和可能的神经学恶化。 N- 甲基-D-門冬氨酸（NMDA）拮抗剂 系统回顾：largely negative results， high rates serious adverse experiences 神经保护剂—镁 在一系列临床研究中测试了镁。尽管先期的研究表明镁可以很好的耐受且可改善结果，随后的更大的临床试验是阴性的。 但该试验是在卒中发生后12h给的药。 另一个研究正在测试在早期给药的作用。 神经保护剂——膜稳定剂 胞二磷胆碱在一些临床研究中没有表明治疗的益处。 随后的meta分析报道如果该药物在发病后24小时内开始可能对具有中等程度到严重卒中的病人有帮助。此结果不认为是确定性的， GM1——神经节苷脂也是可稳定细胞膜，没有表明治疗的改善了的结果。对此药物的综述没有表明任何收益。 神经节苷酯GM1 化学名称：单唾液酸四己糖神经节苷脂 英文名：Monosialotetrahexosylganglioside Sodium Salt Injection 分子式：C73H130N3NaO31 分子量：1568.84 作用机制： 神经节苷脂是一种含唾液酸的神经鞘糖酯，是大多数哺乳动物的细胞膜的组成成分，在中枢系统中含量丰富。 神经节苷酯治疗试验 EST试验（Early Stroke Trial，1994，欧洲16个临床中心） 急性起病的单侧运动缺失5小时内 首剂200毫克静脉注射、12小时后100毫克静脉注射，前10天100毫克静脉注射/天，11-21天100毫克/天肌肉注射 死亡率两组相近似 GM1治疗组加拿大神经功能评分改变明显，有临界的统计价值（P=0.06） 在治疗组中4小时内用药的病人亚组分析，加拿大神经功能评分改变有显著统计价值（P=0.016） 神经节苷酯治疗试验 SASS研究（Sygen Acute Stroke Study，1994，北美13个临床中心） 287例在48小时内的急性前循环缺血性中风 应用GM1 100毫克/日、肌肉注射和安慰剂28天 治疗组和安慰剂组之间无差异 GM1治疗组28天时Toronto Stroke Scale的运动部分，较对照组有明显改善（P<0.02） 在84天仅仅是临界差异（P=0.057） 神经保护剂——抗炎 恩莫单抗（胞内粘附分子－1拮抗剂）的随机试验发现了包括死亡在内较差的结果，在接受该药物的病人中增加。 另一个试验测试了一个中性粒细胞抑制因子，尽管该药物是安全的，它没有改善结果。