文本描述
中华人民共和国国家标准 犌犅１５１９３．１６—２０１４ 食品安全国家标准 毒物动力学试验 ２０１４１２２４发布 ２０１５０５０１实施 中华 人民共和 国 国家卫生和计划生育委员会 发布 犌犅１５１９３．１６—２０１４ 前言 本标准代替ＧＢ１５１９３．１６—２００３《代谢试验》。 本标准与ＧＢ１５１９３．１６—２００３相比，主要修改如下： ———标准名称修改为“食品安全国家标准 毒物动力学试验”； ———修改了范围； ———增加了术语和定义； ———修改了试验目的和原理 ； ———修改了仪器和试剂； ———增加了试验方法； ———删除了生物转化； ———删除了同位素实验中的注意事项 ； ———删除了对生物样品中受试物分析方法的要求 ； ———删除了结果判定； ———增加了数据处理和结果评价 ； ———增加了试验报告； ———增加了试验的解释。 Ⅰ 犌犅１５１９３．１６—２０１４ 食品安全国家标准 毒物动力学试验 １ 范围 本标准规定了毒物动力学试验的基本试验方法和技术要求。 本标准适用于评价受试物的毒物动力学过程 。 ２ 术语和定义 ２．１ 受试物 用于测试的物品，专指符合毒物动力学试验要求的供试品。 ２．２ 毒物动力学 受试物在体内吸收、分布、生物转化和排泄等过程随时间变化的动态特性。 ２．３ 吸收 受试物从给予部位通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。 ２．４ 分布 受试物通过吸收进入血液和体液后在体内循环和分配的过程。 ２．５ 代谢 受试物在体内经酶促或非酶促反应 ，结构发生改变的过程 。 ２．６ 排泄 受试物和（或）其代谢物从身体被清除过程 。 ２．７ 生物利用度 受试物被机体吸收利用的程度 。 ２．８ 速率过程 经毒物动力学过程受试物的量在单位时间内的变化率，一般用单位时间过程进行的变化量表示过 程的速率。毒物动力学的速率过程包括零级 、一级和非线性３种类型。 ２．９ 浓度时间曲线 以给予受试物后时间为横坐标 ，以受试物的血液浓度为纵坐标所作的算术坐标图 ，反映受试物在体 内的处置状态、受试物含量的经时变化和速率 ，该曲线下的面积反映了进入体循环的受试物含量。 １ 犌犅１５１９３．１６—２０１４ ２．１０ 表观分布容积 当体内受试物分布达动态平衡后 ，假设体内流体中的受试物浓度均一地与血浆中的受试物浓度一 样，这样溶解体内受试物量所需的流体容积就是表观分布容积。它以体内受试物量与血浆受试物浓度 的比值表示。 ２．１１ 机体总清除率 受试物通过代谢和（或）排泄的方式从体内清除的速度 ；即单位时间内受试物从体内清除的表观分 布容积的分数。 ２．１２ 消除半衰期 体内血中受试物浓度下降一半所需要的时间 ，它是表示受试物消除速率的参数 。 ２．１３ 峰浓度 受试物给予后血中能够达到的最大浓度 。 ２．１４ 峰时间 受试物给予后达到最大血浓度的时间 。 ３ 试验目的和原理 对一组或几组试验动物分别通过适当的途径一次或在规定的时间内多次给予受试物。然后测定体 液、脏器、组织、排泄物中受试物和（或）其代谢产物的量或浓度的经时变化。进而求出有关的毒物动力 学参数，探讨其毒理学意义。 ４ 仪器和试剂 ４．１ 根据试验需要，配备紫外分光光度计 、荧光分光光度计 、薄层层析仪、气相色谱仪、高效液相色谱 仪、气质或液质联用仪等设备 。 ４．２ 放射性测量仪器。 ４．３ 实验室常用仪器与试剂 。 ５ 试验方法 ５．１ 受试物的基本信息 应提供受试物的名称 、ＣＡＳ号、批号、来源、纯度、性状、理化性质、储存条件及配制方法等有关资 料。 ５．２ 实验动物 ５．２．１ 动物种、系的选择 实验动物的选择应符合 ＧＢ１４９２２．１和ＧＢ１４９２２．２的有关规定。尽可能选用与其他毒理学试验相 同的种、系，并能出现受试物的典型毒作用的动物。一般首选大鼠，周龄一般为６周～１２周，但若有证 ２ 犌犅１５１９３．１６—２０１４ 据证明其代谢途径与人类接近 ，应选择相应的动物。一般应选用年轻、健康的成年动物。选用啮齿类动 物时，试验开始时动物体重的差异不应超过平均体重的 ±２０％。选择其他动物应说明其理由 。 ５．２．２ 性别和数量 对实验动物的性别不作特殊规定 ，如毒理学研究表明毒性有明显的性别差异时，应设不同的性别 组。一般情况下，雌性动物应选用未产过仔和非妊娠的；每一试验组不应少于 ５只动物，在非啮齿类动 物的试验中，动物数量可酌情减少 。 ５．２．３ 动物饲养 试验前动物在实验动物房至少应进行 ３ｄ～５ｄ环境适应和检疫观察 。实验动物饲养条件 、饮用 水、饲料应符合国家标准和有关规定 （实验动物饲养条件应符合 ＧＢ１４９２５、饮用水应符合 ＧＢ５７４９、饲 料应符合ＧＢ１４９２４的有关规定）。 ５．３ 剂量 试验中至少需要选用两个剂量水平 ，每个剂量水平应使其受试物或受试物的代谢产物足以在排泄 物中测出。剂量设置时应充分考虑现有的毒理学资料所提供的信息。如果缺乏相应的毒理学资料 ，则 高剂量水平应低于 ＬＤ５０，或低于急性毒性剂量范围的较低值 。低剂量水平应该是高剂量水平的一部 分。 如果试验中仅设置一个剂量水平 ，该剂量理论上应使其受试物或受试物的代谢产物足以在排泄物 中测出，并不产生明显的毒性 ，同时应提供合理的理由说明不设置两个剂量水平的原因 。 ５．４ 试验步骤和观察指标 ５．４．１ 受试物的准备 受试物的纯度不应低于 ９８％。试验可采用“未标记的”或“标记”受试物。如果使用放射性同位素 标记的受试物，其放射化学纯度不应低于 ９５％，且应将放射性同位素标记在受试物分子的骨架上或具 有重要功能的基团上 。 ５．４．２ 受试物给予途径 当选用溶媒或其他介质时 ，受试物应充分溶解或均匀悬浮其中 ，所选溶媒或介质对受试物毒物动力 学不产生任何影响。一般采用灌胃的途径 ，某些情况下还可以采用吞服胶囊 、掺入饲料的方式给予受试 物。 采用静脉注射给予受试物 ，应选择合适的注射部位和注射量给予受试物 ，所选溶媒或介质应不影响 血液的完整性或血流量 。 ５．４．３ 生物样品分析方法的建立和确证 ５．４．３．１ 由于生物样品一般来自全血 、血清、血浆、尿液、器官或组织等，具有取样量少、受试物浓度低、 干扰物质多以及个体差异大等特点 ，因此必须根据受试物的结构 、生物介质和预期的浓度范围 ，建立灵 敏、特异、精确、可靠的生物样品定量分析方法 ，并对方法进行确证。 ５．４．３．２ 生物样品分析方法有 ： ａ） 色谱法：气相色谱法（ＧＣ）、高效液相色谱法 （
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