中文摘要...............6 第一部分:亚甲蓝磁性明胶微球的制备及特性检测9 第二部分:亚甲蓝磁性明胶微球对家兔脊饭背根神15 经结靶向阻滞的初步研究 结论..,.......................................23 报告H 超前镇痛对开胸术后疼痛综合征发生影响的meat分析24 综述I 磁性微球的结构!制备!特性及在生物医学领域中的应用,30 综述H 氛胺酮应用于超前镇痛的临床研究进展...............45 参考文献50 攻读博士期间发表和交流的文章.................59 60谢致军医进修学院博士学位报告 前言 靶向给药系统(简称TDDS)是一种安全高效的药物传递途径和技术,它是 促进药物临床应用的关键,TDDS(或称靶向制剂)诞生于20世纪70年代,是 一种新的制剂技术和工艺,是药物转运系统(简称DDS)理念的具体体现这种 制剂能将药品运送到靶器官或靶细胞,而正常部位几乎不受药物的影响尽管 早期TDDS主要是针对癌症的治疗药物,但随着研究的深入,TDDS已被引申 到/运载0多种药品无论是通过局部定向传递还是利用体内循环作用于全 身各部位,临床应用的药物需要达到既无明显的毒副作用,又能在最小剂量范 围内发挥药效,同时又易被患者接受的安全!廉价的有效输送因此,发展和 完善药物传递途径和相关技术是药物临床应用的前提 药物磁性微球m(ganeticmicrospher)e是近十凡年来研究的一种靶向给 药技术,目前磁性药物靶向治疗主要用在肿瘤的治疗上1123],采用磁性材料 (磁粉!铁磁流体!磁性蛋白微球或磁性脂质体等)作为抗癌药物的载体, 将磁性材料抗癌药物包裹于高分子材料(白蛋白!脂质体等)中,靶部位暴 露于外磁场中或将微小的永磁块移植到肿瘤部位,注入磁性药物,通过磁场 对磁性药物产生的磁力与其他的力(血流的线性速率对磁性药物的力!血液 流体内的压力!血液的粘性力等)之间的竞争,使具有磁响应的药物在靶部 位滞留,缓慢释药,提高靶部位药物的浓度,减少药物对全身正常细胞和组 织的毒副作用磁性药物微球主要由磁性材料!骨架材料及药物3部分组成 毒性试验表明Fe3认微粒制剂可以定期安全排出体外,目前所用骨架材料具有 一定的通透性及生物可降解性,无抗原性,对人体无毒性,大部分在人体组 织内能逐渐地溶解或消化,同时把包封的药物按一定速度逐渐释出 顽固性疼痛是指对镇痛药物!神经阻滞等常规治疗方法不敏感甚至无效 的疼痛是目前临床的难题,其机制和有效的治疗方法仍在探索中包括顽 固性癌痛!神经病理性疼痛!神经损伤后疼痛!中枢性疼痛!幻肢痛!残端 痛!糖尿病性神经痛!交感神经相关性疼痛,其中顽固性癌痛居多顽固性 疼痛已经不是单纯的症状,而是一种疾病,使患者暂时或永久丧失工作能力, 不仅仅是医学生物学问题,而且对社会学也产生一系列影响 自Dogliotti和Maher分别于1930年和1955年首先将乙醇和苯酚注入 椎管内,用于治疗顽固性疼痛后,神经损毁药神经阻滞(neurolyticnevre b10ok,NNB)得到了广泛的应用〔4,随着新镇痛药的不断开发!高频热凝法 神经破坏术及新手术疗法的临床应用,加上NNB药液难以局限在疼痛相关的 神经周围引起其他组织破坏造成的并发症,NNB的应用似乎有减少的趋势, 但对于贫困地区无条件接受上述一些镇痛治疗以及不适合接受这些治疗的顽 固性疼痛病人,NNB仍有广泛应用的独到之处,如镇痛时间长!效果确切! 费用低!创伤小!操作简单等神经损毁药如乙醇和苯酚在临床中应用时注 入蛛网膜下腔依靠药物的比重和病人的体位来粗略地破坏相应的脊神经后 根,由于其定位欠准确,神经损毁药过度扩散,可造成脊神经前根一运动神 经以及其他组织的破坏,由此易产生相应的并发症可导致尿储留和大便失 禁!上下肢运动功能障碍,甚至脊髓和脊髓动脉损伤因此神经损毁药的非 选择破坏性是NNB技术难以广泛开展的技术瓶颈 亚甲蓝是一种氧化还原剂,非镇痛类药物,早期只作解毒剂经静脉途径 应用于临床,八十年代以动脉途径用于闭塞性脉管炎的治疗,九十年代以来 用于硬膜外镇痛,其有较强亲神经性,止痛作用确切,效果显著,镇痛作用 时间长,近年来用于疼痛临床治疗的报道也逐步增多 受抗肿瘤药物磁性微球的启发,我们拟通过乳化交联法将磁性材料 (Fe3O4)!高分子骨架材料(明胶)及亚甲蓝结合起来制成磁性微球磁性药 物微球类似于一种药物导弹,以外磁场为导向,被注入蛛网膜下腔后,可集 中于脊神经背根区,药物逐渐释放,从而靶向阻滞脊髓背角及背根神经节, 不伤及/无辜0,起到一种/精确打击0的作用与现有神经损毁技术相比, 磁性微球阻滞疗法如能成功应用于临床将具有以下优势:1)经济实惠,造价 低,2)操作带来的创伤小,适合年老体弱及不宜行其他镇痛疗法患者应用, 3)最具优势的是药物可在外磁场的引导下移动