获取更多全文请加微信:Ali_ma_ma 或公众号:科研狗Dog 科研狗专业整理，盗版必究，一手资源，持续更新！ 项目名称： 组织诱导性生物医用材料的基础研究 首席科学家： 顾忠伟 四川大学 起止年限： 2005.12 至 2010.11 依托部门： 教育部 专业整理，更多资源请见公众号内，盗版必究！ 公众号:科研狗Dog 获取更多全文请加微信:Ali_ma_ma 或公众号:科研狗Dog 科研狗专业整理，盗版必究，一手资源，持续更新！ 一、研究内容 鉴于传统生物医用材料的时代正在过去，与生物技术结合赋予材料生物结 构和生物功能，即发展可诱导组织或器官再生、恢复和增进机体功能的材料，已 成为本世纪生物医用材料科学发展的方向和前沿，并正在对产业产生越来越大的 影响和效应；鉴于我国技术含量高的生物医用材料和制品市场已为进口品所充 斥，高技术生物材料产业体系尚未形成；鉴于国际生物医用材料科学前沿研究起 步不久；因此，立足生物医用材料科学和产业前沿，以跨越式地发展高技术生物 材料前沿产业为重点，并以此引导传统产业的技术更新和产品换代，是振兴我国 生物材料产业，满足保障广大人民健康需求和社会、经济以及国防事业发展对生 物医学材料和制品的迫切需求，进而培育国民经济的新增长点的最佳选择。 本项目瞄准生物医用材料科学与产业发展的方向和前沿、临床最迫切需求 的材料；基于我国社会、经济发展的客观现状，生物医用材料研究开发和产业的 基础；与前期“973”项目衔接，凝聚其重要研究成果，以发展可诱导组织再生 的生物医用材料为核心，通过材料自身优化设计及装载功能基因及信号分子赋予 材料组织诱导生物功能为重点，推进和提升前期“973”项目对生物材料骨诱导 作用研究到材料对其它组织诱导作用研究，扩大建立较为完整的生物材料组织诱 导理论，为形成和发展以具有组织诱导性的新一代生物医用材料和制品为特色的 我国高技术生物医用材料产业奠定科学基础。与此同时，选择覆盖高技术生物材 料市场 80%以上的矫形、整形外科和心血管系统修复材料为研究对象，以对整个 生物医用材料产业的发展产生直接效应，促进较为完整的现代医用生物材料产业 体系的形成，并保持其持续发展的市场竞争活力，满足社会、经济和国防事业的专业整理，更多资源请见公众号内，盗版必究！ 迫切需求。 拟解决的关键科学问题： 材料的组织诱导性与材料的组成、结构、生物力学性质、生物环境及其相 互作用的关系、规律和机制。其核心是：在细胞和分子水平上深入认识材料表面 公众号:科研狗Dog/界面及组织形成环境及其特征与体内生物活性分子（生长因子、蛋白、基因、 酶、组织康复因子等）和细胞的相互作用，特异性识别和选择性吸附/粘附规律， 及对细胞分化和组织形成的影响和机理。 获取更多全文请加微信:Ali_ma_ma 或公众号:科研狗Dog 科研狗专业整理，盗版必究，一手资源，持续更新！ 主要研究内容 围绕拟解决的关键科学问题，本项目的主要研究内容如下 1．材料表面/界面和表征及其与生物活性分子的相互作用对蛋白、生长因 子等的特异性识别、吸附、解吸以及细胞粘附、分化的影响、规律和机理 （1）材料表面/界面组成、结构（特别是分子结构和纳米尺度微结构）及 生物力学性质（植入体几何形态、表面构型、孔隙、力学性质等）及其对水、蛋 白等的分子构型、基因表达的影响，与蛋白、生长因子等的特异性识别、吸附的 关系、规律和机理。 （2）材料—宿主间特异性功能界面的形成、表征及其对细胞特异性识别、 黏附、分化、基因表达及特定组织形成的影响。 （3）影响特定组织形成的主要生物化学信号及其相互作用和对细胞分化和 组织形成的影响。 （4）装载于材料中的功能基因、信号分子及其转染和作用对细胞和蛋白行 为的调控，特征蛋白的合成、分泌及组织形成的影响和机制。 2．组织发生和生长的环境，特别是微环境的形成、特征及其对细胞因子合 成和分泌、基因表达、细胞分化和组织形成途径的影响和规律 （1）材料和植入体的几何因素（形态、孔隙、表面构型、显微结构、力学 性质等）、体液组成和特征（pH 值、蛋白、流速等）及细胞对生理环境中组织形 成环境的影响和机理。 （2）组织形成的环境，特别是微环境，及其特征与细胞因子合成和分泌、专业整理，更多资源请见公众号内，盗版必究！ 基因表达、细胞特异性分化和特定组织形成等的关系、作用规律和机制。 3．材料结构与诱导组织再生生物功能的关系，及其分子设计与装配 （1）自然组织的分子图象及材料分层结构与功能的计算机辅助设计。 （2）材料的合成及其与体内原位蛋白、细胞的相互作用；功能界面和支架 的设计、特征、降解、及降解产物对组织形成的影响。 公众号:科研狗Dog（3）生物分子及无机纳米粒子的功能表面和结构设计及三维装配。 （4）有机、无机材料抗凝血生物活化功能表面及涂层的分子设计和表面改 性。 （5）二维、三维功能和表面支架与功能基因和生物信号分子的复合与装配。 获取更多全文请加微信:Ali_ma_ma 或公众号:科研狗Dog 科研狗专业整理，盗版必究，一手资源，持续更新！ 4．组织诱导性生物医用材料的生物相容性和生物功能性评价的科学基础及 试验方法 （1）研究和试验材料组织诱导性的体内、外及临床试验模型。 （2）材料组织诱导性及其生物安全性评价的分子生物学基础及分子标记。 （3）材料表面/界面表征及植入体表面，特别是纳米级特征的跟踪技术和 方法。 （4）评价和预测材料组织诱导性的长期生物安全性、可靠性的方法和模型。 本项目研究内容是在总结前期“973”项目实施基础上，结合学科最新发展 和国家需求，对前期工作的提炼、深化、延伸和发展。研究重点集中于前期原创 性的骨诱导理论启示的具有诱导非骨组织再生的生物功能医用材料，并将前期基 因载体材料及其控释系统的研究成果，融入发展装载功能基因的组织诱导生物医 用新型材料，与通过材料自身优化设计赋予材料生物功能的研究相结合，形成我 国“组织诱导性生物材料”的特色和优势，继而建立较为完整的“生物材料组织 诱导”理论。较之前期“973”项目，本项目研究目标更为集中、明确，创新性 更加突出；选择覆盖生物相容性材料市场 80%以上的矫形外科、软组织修复和心 血管系统修复材料为重点和突破口，加之材料装配和分子相容性研究，本项目实 施可初步为我国完整的高技术生物医用材料产业的形成和发展奠定科学基础；材 料组织诱导性的研究在细胞和分子水平上展开，材料的设计在分子水平上进行， 较之前期“973”项目，研究水平有量级的提升。因此，本项目提出的研究内容 不仅具有前期研究基础，而且围绕拟解决的经过高度凝练的关键科学问题，富有专业整理，更多资源请见公众号内，盗版必究！ 科学性、前瞻性及原始创新性。 公众号:科研狗Dog 获取更多全文请加微信:Ali_ma_ma 或公众号:科研狗Dog 科研狗专业整理，盗版必究，一手资源，持续更新！ 二、预期目标 总体目标 本项目的目的在于：立足生物医用材料科学和产业前沿，为本世纪我国生物 医用材料和制品产业跨越式地发展奠定科学基础，并产生直接效应。其基础在于 前期“973”生物材料项目的成功实施和对科学问题的进一步凝练和深化。为此， 项目总体目标是：通过细胞和分子水平深化材料诱导组织再生的生物功能与材 料的组成、结构关系的认识，形成和发展“生物材料组织诱导”理论；在通过 材料自身优化设计和装载功能基因和信号分子赋予材料诱导组织再生的生物功 能方面形成特色，保持我国此方面研究的优势地位；以覆盖生物医用材料市场 80%以上的矫形、整形、软组织修复材料、心血管系统修复材料为重点，选择其 中有代表性的典型材料为研究对象，以带动我国现代生物医用材料科学和产业体 系较为完整的形成，并对相关产业的发展产生直接效应；与此同时，培养出一批 世界级的中、青年生物医用材料科学与工程学术带头人和多学科交叉的、国际先 进水平的创新型学术骨干，为进一步发展我国生物材料科学与产业并赶超国际先 进水平奠定基础。 通过本项目实施，将在生物材料科学的理论、方法及技术等方面取得突破性 进展，这不仅对生物医用材料科学、医学乃至生命科学的发展具有重要的科学价 值，而且也将对解决国家重大需求做出重要贡献。 1．建立生物材料组织诱导理论，提高我国生物医用材料科学的基础理论研 究水平 “组织诱导性生物材料专业整理，更多资源请见公众号内，盗版必究！(Tissue Inducing Biomaterials) ”是本项目科学 家基于我国原创性生物材料骨诱导理论，于 2004 年与国际科学家共同提出的生 物医用材料的新概念，并被第七次世界生物材料大会列为专题组织了 4 场讨论 会，已为国际生物材料界所接受。其核心在于无生命的生物材料可诱导再生有生 命的人体组织和器官。不仅是可诱导骨组织再生，而且可诱导再生其它非骨组织。 本项目“生物材料组织诱导”理论的建立，将是当代生物医用材料科学重点“赋 公众号:科研狗Dog予材料生物结构和生物功能的设计”的重大突破性进展，可望开拓发展本世纪生 物医用材料的新途径，并促进相关医学学科的发展，降低医疗费用，亦将对生命 科学认识论产生重要影响。主要表现在下述几点： （1）揭示材料表面/界面的组成、结构，特别是分子结构和纳米尺度微结构， 及其对体内蛋白、生长因子、功能基因、细胞的相互作用，特异性识别和选择性 获取更多全文请加微信:Ali_ma_ma 或公众号:科研狗Dog 科研狗专业整理，盗版必究，一手资源，持续更新！ 吸附/粘附的影响和规律，为特定功能的表面/界面设计以获得预期的功能组织奠 定理论基础。 （2）揭示和表征特定组织形成的环境，特别是微环境，及其对基因表达、 细胞分化和组织形成途径的影响、规律和机理。 （3）揭示材料表面/界面及微环境对血液凝血系统核心蛋白构象的影响、作 用和机理，建立完善的维持血液凝血系统核心蛋白构象不变的抗凝血学说，诱导 抗凝血生物化表面形成的材料表面/界面分子设计及改性原理。 （4）揭示装载于材料的功能基因和特定信号分子对体内细胞转染和作用的 规律；激活细胞分泌特定蛋白、生长因子，调控细胞分化途径的机制，以及材料 表面/界面和微环境对其的影响和作用。 （5）探索评价材料生物相容性和生物功能性的分子标记，推进材料分子相 容性的研究。 2．在研究方法和技术方面预期突破。主要有： （1）建立基于细胞，特别是在分子生物学水平上对材料组织诱导作用研究、 试验的成套方法和模型，评价组织诱导性和生物相容性的分子生物学方法。 （2）具有功能基因、特异性信号分子的材料功能表面/界面及支架构建技术 和调控方法；原位组织诱导材料的宏观塑型和微观结构控制技术和方法；微创伤 原位组织诱导材料的构建方法和技术；诱导组织再生生物材料的自组装原理、技 术和方法。 （3）血液相容抗凝血生物功能材料的表面改性技术和方法，抗凝血生物化 表面构建的技术和方法。专业整理，更多资源请见公众号内，盗版必究！ 通过本项目实施，可为推进我国生物材料科学基础理论研究达到国际先进水 平，创新性地开发一系列具有我国自主知识产权的新型生物医用材料，立足国际 前沿形成和跨越式地持续发展我国现代生物材料科学和产业，初步奠定科学基 础，而且可对推动我国社会、经济急待发展的这一领域做出重要贡献。 3．发展生物材料检验评价的公用平台 通过本项目实施，提升已通过国家认证的、依托四川大学的“四川医疗器械 公众号:科研狗Dog生物材料和制品检验中心”的科学技术和管理水平，特别是对组织诱导性生物医 用材料和组织工程化制品的检验评价水平，发展生物医用材料和制品的检验评价 技术、标准及其科学基础，使之成为我国第一个通过国际互认的、世界一流的生 物医用材料检验评价中心，符合国际标准的我国乃至国际的公用平台，同时为实 获取更多全文请加微信:Ali_ma_ma 或公众号:科研狗Dog 科研狗专业整理，盗版必究，一手资源，持续更新！ 现我国生物医用材料在国际贸易中的平等交往和进入国际市场奠定基础。 通过本项目的实施，将进一步凝聚国内从事生物材料领域的主要研究力量， 培养和形成一支多学科交叉、老中青结合、以时俱进、开拓创新、思想活跃、紧 密团结的生物材料研究、开发和临床应用队伍，以及一批具有国际影响力学科带 头人，特别是中青年学科带头人和创新型学术骨干。巩固和发展一批从事本领域 基础和应用基础研究的具有国际水平的国家及部门重点实验室，国家工程技术研 究中心，生物材料和制品检验评价中心以及研究开发及临床应用基地和专门机 构。从而为我国现代生物材料科学与工程构架的形成及其持续发展发挥重大的作 用和深远的影响。 五年预期目标 1. 发展“973”前期生物材料骨诱导理论，初步形成较为完整的生物材料组 织诱导性理论，保持我国此方面研究的优势和领先地位。 2. 研究开发出软骨、皮肤、血管等组织诱导性材料和制品，抗凝血生物化 表面血管支架、组织诱导涂层材料及微创伤原位成型组织诱导材料，并提供 4 种左右组织诱导性生物医用材料和制备技术供中试和临床试验,对覆盖生物医用 材料产业 80%以上的矫形和整形外科材料、心血管系统修复材料等高技术产业的 形成和发展产生直接效应。 3. 建立起模拟生物环境的表面/界面过程分析和表征方法，包括在细胞和分 子水平上的材料——细胞界面静态和动态过程分析方法，以及试验和研究材料组 织诱导性的模型，评价其生物相容性和组织诱导性的系列方法。专业整理，更多资源请见公众号内，盗版必究！ 4. 基本建成国际互认的生物医用材料和制品检验评价及其科学研究的公用 平台。 5. 作为基础研究成果的反映，本项目将发表 400 余篇学术论文，其中绝大 多数为 SCI 等三大检索系统收录和引用，并获得 20 多项专利，争取获得几项国 家级或部、省级奖。 公众号:科研狗Dog 获取更多全文请加微信:Ali_ma_ma 或公众号:科研狗Dog 科研狗专业整理，盗版必究，一手资源，持续更新！ 三、研究方案 （一）总体研究思路、技术路线及可行性 总体研究思路 组织诱导性生物医用材料（Tissue Inducing Biomaterials），是指具有诱 导组织再生的生物功能的生物医用材料，如诱导骨、皮肤、血管、血管内膜、神 经等再生的材料。公认的看法是：一种组织能被诱导形成，必须满足三个条件： （1）在组织形成部位，存在具有向特定组织细胞分化潜能的间充质细胞;（2） 存在诱导间充质细胞向特定组织细胞分化的生物化学信号或信号分子;（3）一个 恰当的组织形成环境，即可容纳细胞、细胞产物、细胞外基质的支架或衬底，且 其可对组织形成过程中基因表达和细胞分化途径调控，确保其沿特定组织形成的 途径分化并最终形成特定的组织。因此，通常认为无生命的生物材料之所以不可 能诱导组织形成，关键是不具有诱导组织形成的生物化学信号分子等。 环境调控 间充质细胞 前体细胞 成组织细胞 特定组织细胞 特定组织形成 生物化学 信号分子 专业整理，更多资源请见公众号内，盗版必究！细胞外基质形成 诱导组织形成过程示意图 为赋予材料诱导组织形成的作用，目前的途径主要是：充分利用机体自我 康复的功能，于材料中外加生长因子或活体细胞，通过材料控释生长因子或活体 细胞分泌的细胞素，诱导间充质细胞向特定组织细胞分化，最终形成特定的组织。 公众号:科研狗Dog对此，关键是要求一个对特定生长因 子和活体细胞具有亲和性并可保持其 活力的功能表面，以及适合于特定细胞分化、增殖，并确保特定组织得以形成的 环境，特别是微环境。显然，了解材料表面/界面及微环境与生长因子和活体细 胞的相互作用及规律，是设计满足上述材料的关键，最佳途径无疑是仿相应自然 获取更多全文请加微信:Ali_ma_ma 或公众号:科研狗Dog 科研狗专业整理，盗版必究，一手资源，持续更新！ 组织设计和装配。十分明显，设计装载信号分子的功能表面，原位诱导组织形成， 可避免模拟体内环境体外培养细胞的既复杂又耗时的技术，已得到极大的关注。 最近发展的另一条赋予材料组织诱导作用的途径，即主要由我国科学家提 出和发展的新途径：通过材料自身优化设计，而不外加生长因子或活体细胞，赋 予材料诱导组织再生的功能。其关键是对特定蛋白和细胞具有选择性吸附/粘附 作用的材料表面/界面组成及结构设计，以及适合于特定组织形成的并可调控细 胞基因表达和分化途径的组织生长环境设计。如果表面/界面可选择性吸附骨生 长因子和骨组织细胞，将可能诱导新骨形成；选择性吸附内皮细胞则有可能形成 血管内膜。显然，对表面/界面与蛋白和细胞相互作用及其特异性识别及吸附/ 粘附规律，以及微环境对细胞分化和组织形成影响的深入了解，是发展此类组织 诱导性材料的关键。为此，深入了解特定组织形成的主要组织诱导信号分子和材 料表面/界面结构和微环境及其相互作用是十分必要的。 生物医用材料对组织形成的诱导作用，决定于材料对蛋白和细胞行为的调 控。本项目对材料组织诱导性提出一个新思路，即利用材料转染基因来调控细胞 行为，使其可分泌生长因子等特异性蛋白，从而调控细胞向特定组织分化，或增 进其组织诱导能力，以赋予材料组织诱导性。其基础仍是了解材料表面/界面及 其对基因活性和细胞行为的影响和规律。此研究还可与基因治疗结合，有利于病 变部位病灶的清除。此外，还可发展出适于微创伤治疗原位构建的组织诱导性支 架材料。对此，目前尚未见有成功的报导。 由此看出，无论通过什么途径赋予材料诱导组织形成的生物功能，需解决 的关键问题是共同的，即：专业整理，更多资源请见公众号内，盗版必究！材料表面/界面及其特征与蛋白、细胞相互作用、特 异性识别和吸附/粘附的规律和机理；微环境对基因表达、细胞分化途径的调控 及规律和机理。但是，不同途径研究的侧重点不同；材料对不同组织的诱导作用 需重点研究的细胞和蛋白有所不同，对材料自身的组成和结构的要求也有所不 同。为此，项目以通过材料自身优化设计和装载功能基因，以及装载信号分子形 成功能表面，赋予材料诱导组织形成的作用为重点；自身优化设计和装载功能基 因为特色；在深化前期“973”材料骨诱导作用研究基础上，以材料对软骨、皮 公众号:科研狗Dog肤、抗凝血生物化膜、神经等软组织的诱导作用为对象展开；以从不同途径对不 同组织的诱导作用的侧面展开研究，综合汇总解决上述共性关键问题，从而在分 子水平上较为完整地揭示材料的组织诱导作用的规律和机理，形成完整的生物材 料组织诱导理论，并对覆盖生物相容性产业 80%以上的矫形及整形外科材料、心 获取更多全文请加微信:Ali_ma_ma 或公众号:科研狗Dog 科研狗专业整理，盗版必究，一手资源，持续更新！ 血管系统修复材料等我国高技术产业的形成和发展提供科学基础，产生直接效 应。 材料的表面/界面及本体结构是决定材料对组织诱导作用的根本。基于上述 研究结果，进一步研究材料生物功能与结构的关系，设计和制造出具有组织诱导 性